Despereaux est une petite souris ayant pour particularité d'avoir de très grandes oreilles et d'être extrêmement courageuse. Banni par ses semblables, Despereaux est jeté dans le monde des rats, où il fait la connaissance de Roscuro. Celui-ci est responsable du chaos qui règne chez les humains. Autrefois, le royaume était un pays merveilleux, où tout le monde était heureux. Aujourd'hui, Despereaux compte bien changer tout cela...